Moderne Impfstoffe müssen Alleskönner sein: Sie sollen klassische Infektionskrankheiten verhindern, Krebs bekämpfen, effizient und flexibel produziert werden können sowie ein hohes Sicherheitsprofil mit möglichst wenigen Nebenwirkungen aufweisen. mRNA-basierte Impfstoffe gehören derzeit zu den vielversprechendsten Ansätzen, um all diese Anforderungen zu erfüllen. Besonders während der SARS-CoV-2-Pandemie hat sich das große Potenzial dieser Technologie gezeigt.
Die größte Herausforderung bei der (Weiter-)Entwicklung dieser Impfstoffe ist der Transport der empfindlichen mRNA in menschliche Zellen. Dafür wird die mRNA häufig in Lipidnanopartikel (LNPs) verpackt – kleine „Fettkugeln“, die eine schützende Hülle um die mRNA bilden. Hierfür werden spezielle Fettmoleküle verwendet, sogenannte ionisierbare Aminolipide, deren elektrische Ladung sich abhängig vom pH-Wert verändert. Diese Eigenschaft ist entscheidend dafür, dass LNPs ihre Fracht zum richtigen Zeitpunkt freisetzen können.
Genau hier setzt eine neue Studie der AG Computational Biology an: Mithilfe von Moleküldynamik-Simulationen, die mit Unterstützung des Zentrums für Nationales Hochleistungsrechnen Erlangen (NHR@FAU) durchgeführt wurden, untersuchten die Forschenden fünf Aminolipide, die häufig in experimentellen und klinischen Studien eingesetzt werden. Im Fokus stand insbesondere die Frage, wie sich diese Moleküle in LNP-relevanten Modellmembranen verhalten, insbesondere bei Veränderungen des pH-Werts. Dadurch konnten sie außerdem untersuchen, wie der pKa-Wert dieser Lipide von ihrer molekularen Umgebung abhängt. Der pKa-Wert beschreibt den pH-Punkt, an dem ein Molekül seine elektrische Ladung ändert – und damit gewissermaßen den „Schaltpunkt“, an dem die Lipide von einem ungeladenen in einen geladenen Zustand übergehen.
Interessanterweise hängt die Größe des pKa-Werts davon ab, wie stark sich die Aminolipide von den übrigen Membrankomponenten trennen. Das geschieht, wenn der pH-Wert in ihrer Umgebung steigt und sie ihre Ladung schrittweise verlieren. Dies wird zum einen durch ihre molekulare Struktur bestimmt, zum anderen durch ihre Umgebung innerhalb der Membran. Aminolipide mit ungesättigten Fettsäureketten (DLin-KC2-DMA und DLin-MC3-DMA) zeigen eine starke Tendenz zur Separation. Modernere Aminolipide, die bereits in den SARS-CoV-2-Impfstoffen eingesetzt wurden (ALC-0315 und SM-102), besitzen verzweigte Fettsäureketten und bilden stattdessen bevorzugt Gruppen auf der Membranoberfläche, sogenannte Domänen. Eines der ersten ionisierbaren Aminolipide (DODAP), das eine vergleichsweise geringe Wirksamkeit aufweist, zeigte dagegen auch nur eine geringe Separation. Die Verwendung verschiedener Helferlipide oder unterschiedlicher Cholesterinkonzentrationen – wie sie auch in realen Impfstoffformulierungen vorkommen – verstärkte oder verringerte diese Effekte und ermöglicht somit eine gezielte Steuerung des pKa-Werts.
Zusammenfassend zeigt die Studie, wie die Impfstoffformulierung und die molekulare Struktur der Aminolipide das Ladungsgleichgewicht von LNPs beeinflussen können. Damit wurde eine weitere wichtige Grundlage für das rationale Design der nächsten Generation mRNA-basierter Impfstoffe geschaffen.
Publikation:
Trollmann, M. F. W.; Rossetti, P.; Böckmann, R. A. Membrane Environment Sets the Functional pKa of Ionizable Lipids. Biophys. J. 2026 https://doi.org/10.1016/j.bpj.2026.06.030.
Dieses Video zeigt: Moleküldynamik bei steigendem pH-Wert der Aminolipide DODAP, DLin-KC2-DMA und ALC-0315 (von links nach rechts) in Membranen mit einer 4:4:2-Zusammensetzung aus DSPC, Cholesterin und Aminolipid. Positiv geladene (protonierte) Aminolipide sind blau, neutrale (deprotonierte) Aminolipide gelb, DSPC orange und Cholesterin grün dargestellt.