DFG fördert Studie zum Zusammenspiel von Immunrezeptoren bei Entzündungen mit 500.000 Euro
Das Projekt „Understanding the Mincle-FcγR crosstalk in the regulation of autoantibody-dependent inflammation“, geleitet von Falk Nimmerjahn und Rainer Böckmann, wird in den kommenden drei Jahren mit etwa 500.000 Euro von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) gefördert.
Entzündungen spielen eine entscheidende Rolle im Kampf gegen Infektionen. Die Stärke und Dauer von Entzündungsreaktionen müssen jedoch genau reguliert werden, um kollaterale Gewebeschäden zu vermeiden. Immunglobulin G (IgG) Antikörper spielen eine wichtige Rolle bei Entzündungen und können sowohl pro- als auch anti-inflammatorische Wirkungen haben. Die Interaktion von IgG mit zellulären Fcγ-Rezeptoren (FcγRs) und dem Komplementsystem spielt eine entscheidende Rolle bei der Aktivierung von Immunzellen. Neueste Studien haben gezeigt, dass IgG Antikörper Entzündungen durch die Interaktionen mit C-Typ-Lektinrezeptoren unterdrücken können. Der Makrophagen-induzierbare C-Typ-Lektinrezeptor (Mincle), der durch mikrobielle Infektionen oder Gewebeschäden auf Makrophagen induziert wird, spielt eine Rolle in der Immunität gegen Mykobakterien, ist bei Patienten mit rheumatoider Arthritis hochreguliert und Mincle-induzierte Signalwege werden mit der Tumorprogression in Verbindung gebracht.
Ähnlich wie aktivierende FcγR induziert Mincle intrazelluläre Signalkaskaden über die Bindung an die FcRγ-Kette. Die Bindung beider Rezeptorklassen an die FcRγ-Kette wird durch ihre jeweiligen Transmembrandomänen vermittelt, wodurch es zu einer Kompetition zwischen Mincle und Fcγ-Rezeptoren um die FcRγ-Kette und damit zu einer gegenseitigen Regulation der Aktivierung von Immunzellen durch die verschiedenen Rezeptoren und ihre jeweiligen Liganden kommen könnte. Das Wechselspiel zwischen Mincle, FcγRs und der FcRγ-Kette hängt neben der Interaktion zwischen den Transmembrandomänen auch von der Lokalisation der Rezeptoren innerhalb der Plasmamembran ab.
Dieses Projekt zielt darauf ab, das molekulare Zusammenspiel zwischen Mincle, aktivierenden Fcγ-Rezeptoren und der FcRγ-Kette in der heterogenen Umgebung der Plasmamembran von Immunzellen zu untersuchen. Hierfür soll die konkurrierende Bindung von aktivierenden FcγR und Mincle an die FcRγ-Kette quantifiziert, die rezeptorspezifischen Lipidumgebungen charakterisiert und die Auswirkungen auf die Dimerisierung der Rezeptoren untersucht werden. Zudem sollen das Clustering der Rezeptoren, die Signalweiterleitung sowie die Mincle-abhängige Modulation von autoantikörpergetriebenen Entzündungen analysiert werden. Zusammenfassend soll in diesem Projekt ein umfassendes Verständnis für die komplexen Mechanismen, die der Mincle-abhängigen Modulation von autoantikörpergetriebenen Entzündungen in verschiedenen Immunzellsubtypen zugrunde liegen, erlangt werden.